2025年版《中国药典》实施 及 变更相关问答162问！

2025年版《中国药典》相关变更

问题1：国家药监局 国家卫生健康委关于颁布2025年版《中华人民共和国药典》的公告（2025年第29号）中规定2025年版《中国药典》自2025年10月1日起施行，是否可以提前执行？
答：根据国家药监局 国家卫生健康委关于颁布2025年版《中华人民共和国药典》的公告（2025年第29号），2025年版《中国药典》自2025年10月1日起施行。2025年版《中国药典》颁布之日至实施之日期间，可以执行原标准，也可以执行2025年版《中国药典》，并在说明书中予以注明，在药品上市后监管（包括抽查检验等）时据此执行。2025年版《中国药典》实施之日前生产的药品，可以继续上市流通。相关法律法规或国家药监局另有要求的，按相关要求执行。

问题2：2025年版《中国药典》实施后，药品上市许可持有人应如何开展变更工作？
答：根据《药品标准管理办法》第八条和第三十一条规定，药品上市许可持有人应当落实药品质量主体责任，及时关注国家药品标准制定和修订进展，对其生产药品执行的药品标准进行适用性评估，并开展相关研究工作。2025年版《中国药典》药典颁布后，执行药品注册标准的，药品上市许可持有人应当及时开展相关对比研究工作，评估药品注册标准是否符合2025年版《中国药典》标准有关要求。对于需要变更药品注册标准的，药品上市许可持有人应当按照药品上市后变更管理相关规定提出补充申请、备案或者报告，并按要求执行。经评估，涉及审批类变更的，应在2025年版《中国药典》实施之日前提出，审评审批期间仍可执行原标准；补充申请审批完成后，按批准的内容执行。

问题3：2025年版《中国药典》收载的品种正文内容无变化，是否需要重新对产品进行评估？

答：2025年版《中国药典》0212 药材和饮片检定通则中的相关规定是对中药质量的通用要求，相关生产企业应以确保中药质量、不得检出相应外源性有害物质（不超出相关限度）为基本原则。生产企业应根据风险程度制定检验放行策略，确保产品符合相关要求。

问题7：生物制品的异常毒性检查应如何执行？

答：借鉴国际上对异常毒性检查监管理念的转变和做法，2025年版《中国药典》（三部）在“人用疫苗总论”、“人用重组DNA蛋白制品总论”、“人用重组单克隆抗体制品总论”、“人用聚乙二醇化重组蛋白及多肽制品总论”、“人用基因治疗制品总论”等5个总论中增加了“根据制品风险评估结果或本身质量属性特点确定质量标准中是否设置异常毒性检查项目”的表述。2025年版《中国药典》（三部）在品种正文中仍然保留了异常毒性检查项，并在凡例中对如何执行异常毒性检查提出了明确要求，即：品种正文设有异常毒性项目的，生产企业可结合风险评估结果与质量控制策略，不作为每批放行的必检项目，但仍需不定期检查；当发生药学重大变更时必须检验足够批次，以确定变更后制品的安全性；该品种的某个制品本身质量属性不适合进行异常毒性检查的，在提供充分依据并经过评估的基础上，经批准可以不做该项检查。凡例中关于在制品放行检验时可根据具体情况减少异常毒性检查的表述，是药品上市许可持有人的自主行为，无需另行审批。本版药典品种正文有异常毒性项目而药品上市许可持有人经评估认为某制品无需在注册标准中设置异常毒性项目的，可以按照《药品注册管理办法》等有关程序办理，在经核准的药品标准中注明，检验时可不做该项检查。凡例中关于“经批准可不做该项检查”，仅针对制品本身质量属性不适合进行异常毒性检查的情形，需要在提交制品上市注册申请时考虑，而非增加新的许可事项。本版药典品种正文有异常毒性项目而某制品本身质量属性不适合进行异常毒性检查的，可以在经核准的药品标准中注明，检验时可不做该项检查。2025年版《中国药典》（三部）品种正文设有异常毒性项目的，无论制品放行检验时是否进行异常毒性检查，除本身质量属性不适合进行异常毒性检查的制品外，其他生物制品如开展异常毒性检查，检验结果均应符合规定。确认放行检验时是否可减少异常毒性检查需要做的工作，包括但不限于汇总分析历年来生产企业GMP执行情况、GMP检查情况和制品批签发情况，以及可能与制品质量相关的临床不良反应情况等；还要对制品的质量控制策略进行分析，确认现有的质量控制措施是否能全面控制制品质量。药品上市许可持有人需综合分析上述情况，以决定是否可以减少异常毒性检查。经评估确认可减少异常毒性检查的，药品上市许可持有人应制定适宜的异常毒性检查方案以确保制品质量。药品检验机构将根据药品上市许可持有人对制品减免异常毒性检查的情况，相应调整注册检验、批签发检验等的检验策略。

答：2025年版《中国药典》颁布后，2020年版《中国药典》和以《关于发布YBB 00032005－2015〈钠钙玻璃输液瓶〉等130项直接接触药品的包装材料和容器国家标准的公告》 （2015年 第164号）形式发布的标准（以下简称2015版YBB标准）中对应的方法类药包材标准，均以2025年版《中国药典》为准。对比表详见2025年版《中国药典》中的“本版药典（四部）与原药包材通用检测方法对照”。药包材企业应在确定药包材符合预期药用要求的基础上， 遵照关联审评的相关规定，参考2025年版《中国药典》药包材相关指导原则和2015版YBB标准中的品种标准，确定质量标准，进行质量控制。药包材企业为符合2025年版《中国药典》要求而进行的药包材标准变更，仅涉及变更药包材标准且该标准满足《中国药典》要求的，可将更新的药包材标准在年报中体现，年报中应包括标准全文（含标准编号）、必要的验证数据和自检报告等，并及时通知相关药品上市许可持有人。药品上市许可持有人接到上述通知后，应及时就相应变更对药品制剂质量的影响情况进行评估或研究，并按照《关于实施2025年版<中华人民共和国药典>有关事宜的公告》和关联审评的有关要求执行。

问题10：2025年版《中国药典》颁布后，药用辅料标准如何执行？

答：制剂生产使用的药用辅料应符合国家药品监督管理部门的有关规定，以及2025年版《中国药典》通则0251药用辅料的有关要求。对于声称符合《中国药典》的药用辅料必须符合《中国药典》的相应标准，如本版药典收载的药用辅料标准不能满足某一制剂的需求，或本版药典尚未收载某一药用辅料标准，在制剂研发和上市后变更研究中可选择适宜的药用辅料，并制定相应的标准。
药用辅料企业为符合2025年版《中国药典》要求而进行的药用辅料标准变更，仅涉及变更药用辅料标准且该标准满足《中国药典》要求的，可将更新的药用辅料标准在年报中体现，年报中应包括更新后的标准全文和标准编号，以及必要的验证数据和自检报告等，及时通知相关药品上市许可持有人。药品上市许可持有人应及时就相应变更对药品制剂质量的影响情况进行评估或研究，并按照《关于实施2025年版〈中华人民共和国药典〉有关事宜的公告》和关联审评的有关要求执行。

问1：申报资料中溶出度方法都用了沉降篮法，但是质量标准溶出度项没有明确使用沉降篮。想在质量标准溶出度项下增加上沉降篮，这属于一个什么变更？

答：涉及到方法的变更，是一个重大变更。虽然申请人可能当时弄错了，但是要通过补充申请来申报一个重大变更。

问2：延长有效期的中等变更可以做一种介质的溶出曲线吗？

答：延长有效期尤其是稳定性的考察，没有强制要求做溶出曲线，申请人可以自己评估，要做一种还是多种，个人感觉接受是一种介质的。

问3：申请人采用了PH4.3的溶出介质，可不可以不再做4.5的了？

答：申请人需评估4.3的合理性有没有来源依据。比如FDA的溶出度数据库里是有4.3的，依据比较充分的话也是可以的。但申请人不能随意的去评估4.3是好的。如果做了4.3，也可以补一个4.5。

问4：变更口服溶液、玻璃瓶和胶塞，是中等变更吗？变更包装的供应商是哪种变更？

答：指导原则有一个兜底的话，大家可以去看一下：本指导原则未规定的包装材料和容器的变更，其实是所有的情形都包含在指导原则里，大家可以仔细研读。

问5：过滤除菌的一个注射器的批量变更以后，灌装时长仍然在原模拟灌装的考察时间内，能否按照微小变更进行批量的变更？

答：实际上涉及无菌生产工艺的没有微小，只有中等和，后续如果是质量出现问题的话，还有重大，所以说涉及到这个的话没有微小。

问6：一个制剂的混合设备的工作原理发生变更，能否认为是对药品的最终混合没有影响？

答：它的原理发生变更的话，是不能按照微小变更来的。应该严格按照指导原则，原理变化最少是一个中等。

问7：一个境外转境内生产的品种，已经和参比制剂进行了对比。申报仿制药注册申请的时候，是否还需要和变更前生产的产品来进行对比？

答：是必须要的。因为地产化的品种严格意义上来说它是一个场地的转移。那场地转移的话和前对比是必须的。

问8：最早批准是API和乳糖共同进行粉碎，申请人去购买一个粉碎后的API，那能不能归为一个中等变更？

答：发生工艺的变化，就是从原料和乳糖一起粉碎到单独一个原料粉碎，这是一个重大变更，工艺的重大变更。

问9：申请人在申报的时候，杂质的结构解析是错误的，后来想修正杂质的结构。

答：杂质的结构是非常重要的一个内容。在质量标准中，如果要改的话，是至少是一个重大变更。还有比如说杂质的自身对照法改成外标法，这些都是重大，这是尤其是批件遗留的问题，都得报补充申请。

如果当时确实发现写错了，这个时候还是有勘误的可能性，当然依据要充分。如果是后面就是长期以来你这个杂质结构都是错的，这时候要报补充申请。

还有一个是PH值的检测方法，如果是稀释十倍改成直接检测，这也是一个典型的方法的变更。所以质量标准方法的变更就是一定要严格的按照一个重大变更来申报。

问10：如果一个口服固体制剂第一次变更了六倍的批量，第二次变更了2倍，那么它属于变更了多少倍？

答：6乘以2等于12。

问11：进药量1微升变5微升，申请人认为如果最终进药的药物的浓度→药物的量不变的话，能不能属于一个微小或者是中等？

答：不可以，涉及到质量标准的变更，是非常严谨的，我们国家是按照质量标准号来管理。所以说除了是错误的语（文字表达），或者是有语病的那种，我们才可以按照文字描述来变更，其他的都是重大变更。

问12：对研究用样品的要求，变更前是关键临床三期的样品。如果上市时间比较长，或者三期临床样品过期怎么办？

答：我们提到的关键临床试验批是在批量变更或者是辅料用量的变更。是为了防止误差传递。所以在计算变更分类的时候，是和临床关键临床试验批去比较。实际在变更研究时，临床试验批必然会过期，不是强制和临床试验批的样品去比较，可以和临床试验批的数据去比较，而且必须和变更前的这个样品，不一定和临床试验批的样品去做一个样品的对比。

问13：在加速的时候，在上市做上市后变更的稳定性的时候，加速试验下条件下已经超标了。那么这个时候还要做中间条件的试验吗？

答：要按照ICH Q1的要求，要规范。如果是40度不行，要做30度的。

问14：原料药上市后，在相同的生产地址下新增生产场地，但新增的生产场地批量与已批准工艺不同，是否可以按照中等变更进行相关的研究？

答：批量的不同的话，是可以按照指导原则规定的分类来进行变更的。

问15：原料药的工艺的问题，原料药最后一步中间体离心时用水淋洗，如果增加一个溶剂淋洗的操作，不新增溶剂种类是属于中等还是什么变更？

答：没有说清新增一部溶剂是什么溶剂。如果原来用水淋洗，现在增加一个乙醇淋洗，这是一个重大变更。如果增加水的用量或者是水的频次，这个可以是个中等。但前提是为什么要增加？如果不增加，那产品质量就存在问题。那这时是一个重大变更，在产品出现质量问题的前提下，任何变更都是重大。

问16：中等变更什么情况下需要和参比制剂比较?

答：我们一般认为，如果变更前的产品质量是可靠的，和变更前产品对比是问题不大，但是如果一些老的品种，本身变更前的样品就不是质量可控的产品，我们还是建议和参比制剂增加一下对比。

另外，比如说一个基于BCS分类豁免的品种，这个时候任何的变更都要和参比进行对比，所以不同的情形有不同的对比要求。

问17：半固体制剂是否需要考察存放，多长时间算是长的要做研究。

答：本指导原则适用于化药口服固体制剂，其他剂型可参照本指导原则的研究思路开展相关研究工作。

问18：不含原料药的中间体是否需要研究存放时限？

答：对于它不含原料药的中间体，我理解的就是类似于乳糖和某个辅料，制剂中的填充剂乳糖和某个辅料混合制粒，形成不含API的中间体，要根据需要进行风险评估，确定是否研究。

例如：如果不含原料药的中间体，如果有吸湿性的辅料，可能会影响粉体学的性质以及后续的生产工艺工序。例如压片，有可能会导致后续的粘冲操作，或者吸湿性它的水分比较多，会引起API的降解。在这样的情况下，我建议还是根据需要去做一些研究的，并且做一些质控指标。

问19：存放时限需要商业化批量整批存放吗？还是可以从商业化生产批量内取一部分进行存放验证?

答：研究的批量是至少是中试规模，这是指导原则里面明确的。如果研究批量没有达到商业化规模，则需承诺在商业化规模中进行确认，要涵盖拟定的生产场地，这里强调的还是样品的代表性。本问题中样品来自于商业化规模，我觉得是认可的。对于研究样品的数量，企业是选择整批样品，还是选择整批中的一部分样品进行存放时限研究，建议根据产品特性和生产的特点自行决定。

问20：对于已经完成内包装口服固体制剂需要进行存储时间验证吗？

答：不需要，因为这个是属于已经完成了内包装，不是待包装产品，不属于本指导原则中间产品的定义。

问21：中间产品存放期限，如果拟定存放期是30天，那么研究是否要做到45天？

答：样品研究过程可以延长已超过预定的最长时间，所得的数据能够支持存放30天即可。

问22：中间产品的存储时间研究一定要用存储的样品进行成品的制备并进行加速及长期研究吗？

答：如果中间产品在存放时限研究期间内的研究数据，显示有含量降低、降解产物增加等情形，这也是一个最差情形，则应考虑对经最长存放时限研究的中间产品制得的成品批次进行加速、长期稳定性实验，或者考虑缩短中间产品的存放时限，其实还是要保证最终产品要符合质量标准的规定。

问23：总混颗粒60天加压片60天，共120天中间产品制备的样品，进行加速、长期稳定性研究，还是采用该批次样品研究即可？

答：如果中间产品在放置过程中确实是出现了含量降低、有关物质增加的趋势，我觉得要考虑需要采用经最长存放时限研究的中间产品制得的成品批次进行加速、长期稳定性的实验。要对产品要有预判性，中间产品已经出现了这样的变化趋势，可能影响到成品，如果不采用这个研究，质量变化趋势是否还能够保证它在货架期（就是在注册标准的稳定性末期）、样品的质量是不是还能够满足质量标准的规定，这也是存疑的，所以要更早期的发现这些不稳定的因素，及时的去解决，保证产品的质量。

问24：原料药中间体存放时限可参照此指导原则进行吗？

答：建议关注ICH近期发布的ICH Q1原料药与制剂的稳定性的草案。

问25：是否是强制要求所有的体外实验项目均需要选择2~3种不同材质和设计的肠内管？

答：针对这个问题，其实在指导原则征求意见阶段，就有申请人提到过类似的问题，我在这里统一做一下回应。

针对肠内管给药途径的所有的体外实验项目中，回收率实验是非常重要的。对于确保该途径给药剂量的准确性至关重要，所以一般情况下，回收率实验还是建议要采用多种材质和设计的肠内管来进行体外对比研究。如果回收率实验结果显示，不同设计和不同材质的肠内管，对回收率结果没有影响，而且在整个药品的递送过程中，药品分散液没有发生聚集黏连等现象的话，那么回收率以外的其他体外实验项目是可以不强制要求采用多种材质和设计的肠内管。在指导原则肠内管选择部分也给出了相关的表述，申请人可以根据回收率的结果和输送过程中观察到的现象，以及pH值的变化趋势等来进行评估，至少选择一种材质和设计的肠内管儿来开展回收率以外的体外对比研究，这是指导原则中关于肠内管儿选择的表述，提示申请人是可以根据风险分析的情况来进行肠内管的合理选择。

问26：在收集样品进行溶出度和耐酸性分析，这里的样品是否必须是药品分散液？

答：这里的样品既可以是指药品分散液，也可以是指药品分散液中的含药微丸或者是含药的微粒。主要是因为有些产品在制备药品分散液的时候，可能会需要比较多的分散介质才能够使药品分散均匀。但是如果分散介质体积比较大的话，可能会影响到耐酸性实验和溶出度实验考察中的介质的pH值。所以在这种情况下，申请人是可以收集样品分散液中的含药微丸或者微粒来进行耐酸性实验，或者溶出度实验的分析。对于具体品种是要收集药品分散液、还是收集药品分散液中的含药微丸来进行耐酸性实验和溶出度实验考察，主要是依据申报的产品在制备成药品分散液时，所需要的分散介质的体积大小而定？

问27：体外实验项目如何根据具体品种进行选择，一般应选择几个项目来进行开展？

答：具体品种的体外实验项目如何设计，是需要依据产品的处方工艺特点来进行风险分析，然后根据风险分析的结果来确定体外实验的项目。如果申报的产品是采用简单工艺制备的普通的口服速释产品，其体外实验项目可能只需要回收率、沉降体积以及再分散性的对比研究就可以满足要求。而对于粒度比较大、处方工艺比较复杂的产品，就需要比较多的体外实验项目才能满足要求，还是需要视具体品种来具体分析。

问28：申请人重新提交申请时，未涉及药学部分变更，是否可用既往申报的注册检验报告？

答：对于非药学原因未获批准等情形申请人重新提交注册申请的，如本次递交的申报资料中药学内容无变更（如：处方、生产工艺、质量标准等），申请人可将既往注册检验报告用于本次注册申请。审评过程中将根据实际情况考虑是否需要重新进行注册检验或复核检验。 对于符合上述情形的，申请人需在本次递交的药品注册申请表“其他特别申明事项”中予以声明，并注明原受理号等相关信息。

问29：口服多剂量包装干混悬剂溶出度、溶出曲线研究时供试品该如何取样？

答：根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》溶出曲线研究的问答》，每次溶出曲线测定应使用至少12个制剂单位。 对于多剂量包装的混悬剂而言，溶出测试用供试品通常来源于不同的包装容器，对于样品自检和注册检验溶出度检查建议使用至少6瓶分别制备6份供试品，对于质量研究中的溶出曲线对比试验使用至少 12瓶分别制备12份供试品。稳定性等其他研究中，建议根据药品特性、批量及风险评估需要综合考虑。

问30：对于境外生产的化学原料药，境外供应商发生变更的，如何在我国申报登记人变更？如在我国申报变更时，化学原料药恰逢再注册，两项注册申请如何衔接？

答：对于境外已上市的境外生产化学原料药，境外监管机构已批准其持证商变更，实际生产场地、处方、工艺、质量标准等均不变的，为确保在我国的注册信息与境外监管信息一致，企业应当向我局提出登记人变更的补充申请，按照《已上市化学药品变更事项及申报资料要求》“一、国家药品监管部门审批的补充申请事项”之（五）“国家药品监管部门规定需要审批的其他事项”申报。如同时还发生生产场地、处方、工艺、质量标准等技术变更的，另行按照《药品上市后变更管理办法》（试行）及相关技术指导原则研究申报。 登记人变更申请应尽可能在再注册前完成。如申报变更时，恰逢该化学原料药再注册，可由拟变更后的登记人提出再注册申请及登记人变更补充申请，该两项注册申请将关联审评，合并出具审批文件。

问31：审评期间申请人主体变更/上市许可持有人变更补充申请，涉及委托生产的，《药品生产许可证》如何要求？

答：申请人在提交审评期间申请人主体变更或上市许可持有人变更补充申请时，应提供委托方和受托方的《药品生产许可证》，且《药品生产许可证》均应载明相应委托/受托品种信息。审评期间申请人主体变更或上市许可持有人变更申请应当同时符合国家局的其他管理要求。

问32：对于进口药品申报改变生产厂地址(生产厂实际生产地址变更)的补充申请审评期间，进口药品注册证到期的，是否可以按照《关于优化药品注册审评审批有关事宜的公告》(2018年第23号)附件第三条规定免于进口药品再注册申请?

答：按照现行《药品注册管理办法》第十二条要求，药品注册证书有效期内持有人应当持续保证上市药品的安全性、有效性和质量可控性，并在有效期届满前六个月申请药品再注册。因此，进口药品申报改变生产厂地址(生产厂实际生产地址变更)的补充申请，在审评期间，进口药品注册证或药品批准文号到期的，申请人需申报进口药品再注册申请。如申请人拟按照变更后的生产厂地址提交再注册申请，可提交变更后的生产厂地址相关的证明性材料。该再注册申请与补充申请进行关联审评，在补充申请技术审评通过后，一并批准再注册申请。

问33：已在境内上市的境外生产原研药品转移至境内原研企业持有后，如何遴选参比制剂？

答：按照现行《药品上市后变更管理办法（试行）》要求第十条申报的境外生产原研药品转移至境内原研企业持有的，对于境外生产原研进口药品已发布为参比制剂的，其转移至境内生产、按照仿制药上市注册程序申报的药品获批后可直接列为参比制剂，国家药监局在已发布的该品种参比制剂目录中增加该境内原研企业上市许可持有人信息。 其他既往已批准的转移至境内原研企业持有的药品，应继续按照现行参比制剂遴选与确定程序提出申请，经评估符合要求的，不再提出生物等效性研究等其他要求；经评估与境外生产原研药品质量和疗效不一致的，应按照相关要求开展一致性评价。另外，对于此类产品，在该药品上市许可持有人未申请自证参比制剂的情况下，其他药品生产、研发企业亦可提出参比制剂遴选申请。

问34：药物临床试验期间发生剂型变更，应如何申报？

答：根据《药物临床试验期间方案变更技术指导原则》相关要求，临床试验期间改变剂型不属于方案变更管理范畴，原则上应按相关要求提出新的临床试验申请。

问35：已上市化学药品申报补充申请，注册批批量如何要求？

答：已上市化学药品申报补充申请（如增加规格、变更处方、变更生产工艺等），注册批批量应参照《化学仿制药注册批生产规模的一般性要求（试行）》执行。

问36：生物制品注射剂不同包装形式/给药装置（如西林瓶和预充式注射器、笔芯和预填充注射笔等）如何填写申请表？

答：根据《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》，不同包装形式/给药装置的变更按照不同规格管理，因此应分别填写申请表。对于仅包装形式/给药装置不同的需在规格项注明相应的包装形式/给药装置。

问37：药品同时发生审批类和备案类关联的变更时，应如何申报？

答：（1）药品同时发生审批类和备案类关联的变更，或备案类变更是以审批类变更获得批准为前提时，持有人可以将审批类变更和备案类变更合并申报药审中心进行技术审评，备案类变更需按照药品补充申请收费标准缴费，技术审评时限按照《药品注册管理办法》第96条执行；（2）持有人也可单独就审批类变更向药审中心提出补充申请，获得批准后，再就备案类变更向省级药品监管部门或药审中心提出备案。

问38：药品上市许可申请审评期间发生药品注册申请人主体变更的，填写申请表时应如何勾选申请事项分类？

答：勾选国家药品监管部门规定需要审批的其他事项。

问39：申报化学药品仿制药、一致性评价及药学变更的补充申请，是否需要提供实际生产样品的批生产记录？

答：考虑到批生产记录中记载了较详细的工艺参数，且《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》明确要求多个中等和重大变更均需提供一批样品的批生产记录，建议申报化学药品仿制药、一致性评价及药学变更的补充申请时，提供代表性批次（如BE批、临床试验批等）样品的批生产记录，有助于支持对工艺可行性的评价。

问40：重新申报的化学仿制药，如药学部分无变更，是否可用前次申报的注册检验报告？

答：非药学原因未获批准且重新申报的化学仿制药，如药学部分无变更，申请人可将首次注册检验报告用于重新申报申请，审评过程中可根据实际情况考虑是否还需进行复核检验（如增修订或原检验报告提出需要完善的问题）。

问41：变更已上市化学药品普通口服固体制剂中可能影响吸收的辅料的用量，应关注的事项？

答：普通口服固体制剂制中可能加入甘露醇或山梨醇作为填充剂，加入表面活性剂（如十二烷基硫酸钠）作为增溶剂，因上述辅料可能影响药物的吸收，ICH M9对其用量进行了单独的管理。建议在变更已上市化学药品普通口服固体制剂中的甘露醇、山梨醇、表面活性剂的用量时，参考ICH M9，严格要求。

问42：将普通口服制剂中的蔗糖变更为香精，是否可以按照变更矫味剂的种类，归属于中等变更？

答：矫味剂在制剂中的用量较小（一般不超过2%），其变更引发的风险也较小，故《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》将矫味剂的变更归属于微小变更或中等变更。普通口服制剂中蔗糖的用量一般比较大，蔗糖除可能有矫味剂的作用外还可能有填充剂、粘合剂等作用，因此不应将蔗糖按照矫味剂管理，将普通口服制剂中的蔗糖变更为香精属于变更辅料的种类，为重大变更。

问43：将普通口服固体制剂中的聚维酮K30变更为聚维酮K90，属变更辅料技术等级还是变更辅料种类？

答：聚维酮K30与聚维酮K90的分子量和黏度均相差较大，将普通口服固体制剂中的聚维酮K30变更为聚维酮K90应属变更辅料种类。

问44：变更已上市化学药品普通口服固体制剂双层片辅料的用量，如何进行变更分类？

答：建议将双层片的每一层均视为独立的片单独计算，每一层的辅料用量的变化均在微小变更范围内，属微小变更；每一层辅料用量的变化均在中等变更范围内，属中等变更；超过中等变更，属重大变更。如两层的变更分类不一致，以最高的变更分类为准。

问45：变更已上市化学药品口服缓释/控释制剂、肠溶制剂辅料的用量，对所有辅料变更总和应如何要求？

答：《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》对普通口服固体制剂所有辅料变更总和提出了要求，但未对口服缓释/控释制剂、肠溶制剂提出相关要求，考虑到变更辅料用量的风险较大，建议口服缓释/控释制剂、肠溶制剂所有辅料（含非释药控制性辅料和释药控制性辅料，以下同）变更占原批准处方总重量的和不超过5%，属微小变更；所有辅料变更占原批准处方总重量的和不超过10%，属中等变更；超过中等变更，属重大变更。

问46：已上市化学药品包肠溶衣机理的肠溶制剂在进行辅料用量变更时，是否考虑比表面积？

答：包肠溶衣机理的肠溶制剂的比表面积对肠溶制剂的溶出行为影响较大，在变更其辅料的用量时，可以考虑肠溶制剂的比表面积。

问47：变更已上市化学药品的生产批量需要进行生产工艺验证吗？

答：变更已上市化学药品的生产批量应进行生产工艺验证。

问48：特殊注射剂（如，脂质体、纳米粒、胶束、静脉乳、微球等）上市后处方工艺（含结构和功能性成分的来源、型号）、生产批量、生产场地等发生变更，药学质量对比研究应关注哪些内容？

答：与普通制剂相比，特殊注射剂处方工艺复杂，对药学变更更为敏感。应基于特殊注射剂的制剂特性和产品特征，充分评估所发生变更对其药学质量，及安全性、有效性的影响，确定变更前后质量对比研究的内容及深入程度。药学质量对比研究除质量标准中规定的各项目外，还应涵盖微粒特性相关关键质量属性，以及物理化学稳定性的对比研究。微粒特性相关关键质量属性包括但不限于：粒径及粒径分布、形态和结构、表面电位、热力学性质、载药量、包封率、药物存在形式和状态、体外释放和泄漏等。建议采用关键批次（如，关键临床批次等）用于变更前后的数据对比。 对于不能确定变更影响程度或药学质量属性明显受变更影响的情况，还需开展非临床安全性研究、人体生物等效性研究或（和）临床研究等。

问49：化学原料药上市申请登记审评期间能否变更登记人主体？

答：化学原料药上市申请登记审评期间因企业合并、分立导致原料药登记主体变更，生产场地、生产工艺、质量标准等未发生任何技术变更的情形，可参照《药品注册申请审评期间变更工作程序（试行）》通过补充申请变更登记人主体。境内生产化学原料药登记人应为化学原料药实际生产企业。

问50：药品上市许可申请审评期间药品注册申请人主体发生变更的，申请表“申请事项分类”应如何勾选？

答：依据《药品注册申请审评期间变更工作程序（试行）》，药品上市许可申请审评期间药品注册申请人主体发生变更的，受让方应当向药审中心提出补充申请。中药品种申请表中“申请事项分类”应选择“其他”项，化药和生物制品应选择“国家药品监管部门规定需要审批的其他事项”。

问51：药品上市许可持有人变更是，同一品种有不同规格的，是否需要一次性转让？

答：药品上市许可持有人变更时，同一品种有不同规格的，所有规格应当一次性变更为同一药品上市许可持有人。

问52：药品上市许可申请审评期间药品注册申请人主体发生变更的，申请表“申请事项分类”应如何勾选？

答：依据《药品注册申请审评期间变更工作程序（试行）》，药品上市许可申请审评期间药品注册申请人主体发生变更的，受让方应当向药审中心提出补充申请。中药品种申请表中“申请事项分类”应选择“其他”项，化药和生物制品应选择“国家药品监管部门规定需要审批的其他事项”。

问53：药品上市许可持有人变更是，同一品种有不同规格的，是否需要一次性转让？

答：药品上市许可持有人变更时，同一品种有不同规格的，所有规格应当一次性变更为同一药品上市许可持有人。

问54：已经通过审评审批的原料药发生变更并提出备案后，如变更内容涉及登记平台公示内容，原料药登记人如何在登记平台更新变更信息。

答：根据《药品上市后变更管理办法（试行）》第十九条：已经通过审评审批的原料药发生变更的，原料药登记人应当按照现行药品注册管理有关规定、药品生产质量管理规范、技术指导原则及本办法确定变更管理类别，经批准、备案后实施或报告。原料药登记人应当及时在登记平台更新变更信息。为方便原料药登记人，我中心已完善相关系统建设，实现登记平台公示信息与备案信息同步更新。原料药登记人在提出备案时，请在《备案申请表》第22项“原药品批准文号/登记号”中准确完整填写原料药登记号，以便登记平台根据备案信息更新相关公示内容（如企业名称，企业地址等）。

问55：申报变更补充申请时，如何获得过渡期？

答：根据《药品上市后变更管理办法（试行）》第二十五条规定，持有人应在提出变更的补充申请时承诺变更获得批准后的实施时间，实施时间原则上不得超过自变更获批之日起6个月，涉及药品安全性变更的事项除外。如持有人所申请变更事项需要过渡期，持有人应在申报资料证明性文件中进行特别说明，包括申请过渡期时间以及是否涉及药品安全性变更等。并在申请表“其他特别申明事项”中注明申请过渡期的时间。

问56：对于进口药品再注册申请，能否同时申报增加药品规格的变更？

答：此类情形不能同时申报。按照《关于进口药品再注册有关事项的公告》[2009]第18号，进口药品再注册不应同时申报改换产地、增加药品规格的补充申请，改换产地、增加药品规格必须按照补充申请的程序单独申报。

问57：审评过程中，主体变更的情况，该如何申报？

答：对于在药品注册申请审评审批过程中，申请人机构名称发生的变更，可按以下不同情况分别处理。 （一）如申请人主体不变，按照总局《关于进一步规范药品注册受理工作的通知》（食药监药化管〔2015〕122号）的要求，申请人可以提交公文方式向该药品注册申请的受理部门提出变更申请，由相应受理部门审核处理（如原省局受理的由省局报药审中心修改申请信息；如由药审中心受理的，药审中心审核后直接修改申请信息）。 （二）如申请人主体发生变更，但不涉及技术变化（如实际生产地址不变）。参照上述“（一）”办理。 （三）如申请人主体发生变更，且涉及技术变化（如实际生产地址变更等）。应由变更后的相应主体按照补充申请申报，该补充申请受理后与在审的药品注册申请关联审评审批。

问58：改变进口药品制剂所用原料药的产地，应按何种事项申报？

答：制剂变更原料药产地，可能对制剂的质量造成一定影响，建议按需技术审评的补充申请进行申报。

问59：已取得临床批件产品在进行BE前改变工艺，是否会影响临床批件的有效性？

答：取得BE临床批件后，如发生工艺变更，若批件中没有特殊要求，仅开展BE研究一般不影响临床批件有效性。

问60：对于化学药品糖衣片增加素片规格，是否按照增加规格申报

答：此类变更， 建议按照变更处方工艺申报。

问61：生物制品从国外原研药厂技术转移到国内是否还需要重新做非临床试验？

答：对于生物制品的变更，申请人应从技术层面给予充分的评估和验证，可比性研究是生物制品变更评价的基础和成功的关键。目的在于通过收集相关技术资料对比分析确认变更有没有对生物制品的质量、安全性和有效性产生不利影响。 如果变更前后的产品的生产工艺、质量特性分析和稳定性研究足以证明可比性，则无需对变更后产品实施非临床或临床研究。 当质量分析对比结果不被接受或变更前后产品出现较大差异或可比性研究项目存在欠缺，无法通过非临床研究证实变更对产品安全性、有效性产生的影响时，需要进行桥接性或确证性的临床试验。

证明可比性并不意味着产品的质量属性在场地变更前后是完全等同的，但应该是高度相似的，并且依据现有的知识和研究结果足以预期其在产品质量属性方面的差异不会对产品的安全性和有效性产生任何不良影响。

问62：制剂所用原料药质量标准变更怎么申报？

答：原料药应按照2017年146号公告要求进行登记，制剂应充分评估原料药变更对制剂的影响，按《药品注册管理办法》附件4要求申报补充申请。

问63：进口药品再注册，可以同时合并申请变更持证商和生产厂地址吗？

答：根据《关于进口药品再注册有关事项的公告》（国食药监注[2009]18号）要求，“进口药品再注册不应同时申报改换产地、增加药品规格的补充申请，改换产地、增加药品规格必须按照补充申请的程序单独申报。”

问64：关于审评过程中联系方式变更的办理

答：按照《关于进一步规范药品注册受理工作的通知》（2015年第 122号）要求，在审评过程中，药品注册申请的申请人机构更名（主体不变）、联系方式变更（仅限于申请人联系电话、传真、电子邮箱地址的变更）、注册地址变更（不改变生产地址）、拟使用商品名称增加或改变的，由原受理部门审核后通知药品技术审评机构。

问65：如何变更待审评注册申请的联系人、公司名称？

答：根据食品药品监管总局《关于进一步规范药品注册受理工作的通知》（食药监药化管〔2015〕122号 ） ，在审评过程中药品注册申请的申请人机构更名（主体不变）、联系方式变更（仅限于申请人联系电话、传真、电子邮箱地址的变更）、注册地址变更（不改变生产地址）、拟使用的商品名称增加或改变的，由原受理部门（省局注册处或总局受理中心）审核后通知药品技术审评部门。

问66：中药制剂可否用补充申请方式在原有糖型制剂基础上增加无糖型规格？

答：中药制剂有糖型改为无糖型属于辅料的变更，不属于增加规格，两者只能保留其一，不能通过补充申请途径增加。

问67：现行《生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则》为2005年颁布的，有关生物制品生产工艺过程变更是否有其他指导原则可以参考？

答：有关生物制品生产工艺过程变更可参考ICH Q5E指南。