在众多疾病中，心血管疾病（CVD）是导致患者死亡的主要原因，且多与心肌细胞的丢失或功能障碍有关。探究心肌细胞增殖的机制及如何控制心肌细胞增殖过程是成功修复心脏损伤的关键。
近日，Molecular Biomedicine 发表综述文章“Targeting cardiomyocyte proliferation as a key approach of promoting heart repair after injury”，回顾心脏损伤修复领域的最新研究进展，总结影响心肌细胞增殖和损伤后心脏修复的因素，如转录因子、细胞外基质、microRNA等，并讨论了潜在的心血管疾病临床治疗策略[1]，对心脏再生领域的研究和相关药物的研发具有重要指导意义。本文通讯作者为哈尔滨医科大学的蔡本志教授。
大多数心血管疾病发生在老年人身上，表现为心肌缺血，可发展为心肌梗死（MI）和心力衰竭，并伴有不可逆的病理变化[2]。成年哺乳动物心脏在损伤后几乎失去其再生能力，无法有效再生新的心肌细胞。与成年心肌细胞不同，新生儿心脏在暴露于不同形式的心肌损伤时，可表现出强大的增殖能力（图1）。因此，深入了解心脏损伤后修复的影响因素，探究心肌细胞损伤后再增殖的机制，重启成年心脏再生修复过程，成为临床心血管疾病治疗的重要突破口。
图1 Overview of heart regeneration in mice inside and outside the regeneration window.
近年来，一些转录因子、细胞外基质蛋白和可溶性因子不断被发现参与心肌细胞增殖和心脏修复。除了蛋白质编码基因外，非编码RNA如microRNA也参与调节心脏再生。此外，NRG1/ErbB、Notch、Hippo/YAP、Wnt/β-连环蛋白等信号通路也参与心脏损伤后的修复（图2）[3]。这些结果对于支持以心肌细胞增殖为靶点的心脏修复治疗策略具有重要参考意义。
图2 A sketch of the working model and interactions of the Hippo, Notch, and NRG1/ErbB signaling pathways.
Meis1、Tbx20以及Casz1等转录因子都参与心肌细胞的再生。Meis1是第一个被发现参与心脏再生的转录因子，研究表明Meis1敲除可延长新生小鼠心脏的增殖周期，促进成年小鼠心肌细胞重新进入细胞周期[4]。此外，Meis1与其辅助因子Hoxb13双敲除可显著促进成年小鼠心肌细胞增殖，改善MI预后。
细胞外基质(Extracellular matrix, ECM)作为细胞和组织中重要的“支架”，与细胞生理活动和调节密切相关。研究表明蝾螈心脏在损伤后修复过程中，ECM相关基因表达发生显著变化，提示ECM在心肌细胞增殖中发挥作用。Fibulin作为一类分泌型ECM糖蛋白，广泛存在于基底膜中，研究表明Fibulin-1可通过抑制ErbB2和ERK1/2的激活来抑制心肌细胞的增殖，而缺乏Fibulin-2也可降低小鼠MI后的死亡率[5]。
总之，心脏修复和再生是一个复杂的过程，是一个动态的调控网络，不能归因于单一的因素和单一的细胞类型。因此，心肌细胞增殖的调控研究重点应放在多种调节因子的联合作用上，不能局限于研究单一调节因子。心脏再生的研究及临床应用还有很长的路要走，必须深入了解和阐明心脏再生的机制，才能真正可能为人类心血管疾病的治疗带来希望。
参考文献：
[1] Li S, Ma W, Cai B. Targeting cardiomyocyte proliferation as a key approach of promoting heart repair after injury. Mol Biomed 2, 34 (2021). https://doi.org/10.1186/s43556-021-00047-y
[2] Virani SS, Alonso A, Benjamin EJ, et al. Heart disease and stroke statistics-2020 update: a report from the American heart association. Circulation. 2020;141(9):e139–596.
[3] Cai M, Shi X, Chen T, et al. Exercise training activates neuregulin 1/ErbB signaling and promotes cardiac repair in a rat myocardial infarction model. Life Sci. 2016;149:1–9.
[4] Aksoz M, Turan R, Albayrak E, et al. Emerging roles of Meis1 in cardiac regeneration, stem cells and cancer. Curr Drug Targets. 2018;19(2):181-90.
[5] Cooley M, Fresco V, Dorlon M, et al. Fibulin-1 is required during cardiac ventricular morphogenesis for versican cleavage, suppression of ErbB2 and Erk1/2 activation, and to attenuate trabecular cardiomyocyte proliferation. Dev Dyn. 2012;241(2):303-14.
蔡本志，教授，博士生导师。哈尔滨医科大学附属第二医院药学部主任，中俄医科大学联盟青年联盟副主席、中国药理学会TDM专委会委员、中国药学会药学服务专委会委员。研究方向为心脏疾病和骨质疏松的发病机制与生物治疗，主要围绕非编码RNAs在心脏疾病和骨疾病修复治疗中的调控作用及机制开展研究。承担国家重点研发计划、国家自然科学基金、省留学归国基金等多项课题。以第一/通讯作者（含共同）在JACC、JPR、Mol Ther 等SCI杂志上发表论文40多篇。荣获中国药理学会施维雅青年药理学家奖、中国药学会赛诺菲安万特青年生物药物奖、黑龙江省青年科技奖等荣誉。获省科学技术二等奖、省科学技术三等奖等奖励。